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2019, l'anno della NASH

In tema di malattie epatiche, dopo i successi raggiunti nella cura delll'epatite C, oggi l'argomento più discusso e su cui si sta investendo maggiormente è la NASH, la steatoepatite non alcolica. Considerando che il fegato grasso riguarda circa 30 milioni di abitanti degli Stati Uniti e che è una malattia sempre più impattante anche in Europa, il fiorire di studi è decisamente giustificato. Oggi sono quattro le Big Pharma focalizzate su questa area di ricerca - Gilead, Intercept, Allergan e GenFit - e nel 2019 ci aspettano tante novità.

In tema di malattie epatiche, dopo i successi raggiunti nella cura delll'epatite C, oggi l'argomento più discusso e su cui si sta investendo maggiormente è la NASH, la steatoepatite non alcolica. Considerando che il fegato grasso riguarda circa 30 milioni di abitanti degli Stati Uniti e che è una malattia sempre più impattante anche in Europa, il fiorire di studi è decisamente giustificato.

Oggi sono quattro le Big Pharma focalizzate su questa area di ricerca - Gilead, Intercept, Allergan e GenFit -  e il 2019 ci aspettano tante novità. Queste aziende farmaceutiche si sfidano a distanza ravvicinata e nel prossimo futuro potrebbero depositare la domanda per l’approvazione Fda dei loro farmaci per la cura della NASH. Il panorama competitivo è comunque molto più complesso rispetto al semplice fatto di tagliare per primi il traguardo.

La NASH, o steatoepatite non alcolica, non ha trattamenti approvati. Le stime indicano che circa 30 milioni di persone negli Stati Uniti hanno la malattia del fegato grasso, che rappresenta un'opportunità di mercato di 35 miliardi di dollari secondo le previsioni più ottimistiche.

Gli esperti del settore ipotizzano che ci sia spazio anche per terapie combinate, anche con farmaci di aziende diverse, e gli investitori hanno avuto un primo assaggio di cosa succederà a breve, durante la J.P. Morgan Healthcare Conference di San Francisco che si è svolta la scorsa settimana.

I farmaci più vicini al traguardo sono selonsertib e acido obeticolico.
Selonsertib è un inibitore di ASK-1 di Gilead, in fase avanzata in due studi che dovrebbero portare risultati nel primo e nel secondo trimestre dell’anno. Wall Street non ha molta fiducia nelle possibilità di successo di questo farmaco, ma Gilead rimane ottimista, dichiarando che i dati positivi dei suoi studi STELLAR 3 e STELLAR 4 permetteranno una submission regolatoria nella seconda metà di quest'anno e una potenziale approvazione nel 2020.

L'acido obeticolico, nel frattempo, è una molecola importante per Intercept; è stato autorizzato dall’FDA nel 2016 per la colangite biliare primitiva. L’azienda spera di espandere il label del farmaco alla NASH, e durante la conferenza JPM ha ristretto la timeline per i dati di fase 3 sul farmaco dalla prima metà di quest'anno al primo trimestre.

La biotech francese GenFit anticiperà anch’essa i dati di fase 3 per il suo candidato elafibranor che arriverà nel 2019, ma probabilmente verso la fine dell’anno.

Allergan completa l'elenco dei farmaci NASH tardivi con cenicriviroc, una piccola molecola che inibisce un recettore coinvolto nella segnalazione cellulare. Lo studio di fase 3 AURORA che valuta cenicriviroc dovrebbe completarsi a metà settembre 2020, secondo il database federale clinicaltrials.gov.

Le differenze tra gli studi di fase 3
Gli studi di fase 3 in corso sulla NASH hanno una struttura simile, ma un elemento di differenziazione, punto critico, sono gli obiettivi principali.
STELLAR 3, STELLAR 4 e AURORA hanno come obiettivo primario il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH, mentre lo studio RESOLVE-IT di Genfit è l'opposto. Lo studio REGENERATE di Intercept presenta miglioramento della fibrosi e risoluzione della NASH come endpoint co-primari.

NASH, cosa bisogna migliorare in primis?

L'Fda ha recentemente segnalato in un documento di orientamento che il successo di risoluzione della NASH consiste nel miglioramento della fibrosi o la combinazione dei due endpoint accettabili per la potenziale approvazione di una terapia NASH. Eppure, c'è stato un dibattito su quale endpoint, e soprattutto quale farmaco, si dimostrerà più utile e su quale popolazione.

Allergan vede il più grande bisogno di trattamento tra i pazienti con fibrosi epatica avanzata, da qui il disegno dello studio AURORA.

GenFit, invece, sostiene che è la NASH a guidare la fibrosi del fegato, quindi avere un farmaco che fornisce la risoluzione della NASH è utile in tutta la popolazione.

La NASH e la fibrosi progrediscono lentamente, il che significa che potrebbero essere necessari dati a lungo termine per mostrare il vero impatto della risoluzione della NASH sulla cicatrizzazione del fegato. Tuttavia, Allergan, GenFit e altre aziende impegnate sulla NASH concordano sul fatto che saranno necessarie terapie diverse per affrontare una popolazione di pazienti così ampia con vari livelli di gravità della malattia.

Con uno sguardo più ampio, le aziende stanno anche cercando di rimediare ad alcuni degli aspetti più problematici delle indagini cliniche sulla NASH. La diagnosi della malattia richiede attualmente una biopsia epatica invasiva, che ha scoraggiato l'arruolamento.

La NASH è in gran parte asintomatica anche fino agli stadi avanzati, rendendo i potenziali effetti collaterali delle terapie sperimentali più difficili da accettare per i pazienti. Questa sfida che non riguarda solo la NASH, ma tutte le malattie "silenziose". Il glaucoma, per il quale esistono terapie approvate dalla FDA, è uno di questi esempi.

Come evolverà il mercato della NASH?
C’è il sospetto che il mercato NASH evolverà in modo simile a quello di un'altra importante malattia del fegato: l’epatite C. Probabilmente la cura migliore di questa malattia risiede nella combinazione di più molecole con meccanismi diversi, come per l’HCV, ma ad oggi non è ancora noto come e cosa combinare.
Gilead ha già valutato selonsertib in combinazione con farmaci che regolano il metabolismo degli acidi grassi o la sintesi degli acidi biliari.

Le terapie combinate sono popolari anche per altre aziende che lavorano sulla NASH come Allergan e Novartis che hanno collaborato nel 2017 per ricercare l'associazione di cenicriviroc e un agonista FXR, mentre GenFit prevede di utilizzare l'elafibranor come monoterapia di prima linea e in seguito come spina dorsale per le terapie combinate.

Durante la conferenza JPM, Intercept ha annunciato un accordo di licenza per il bezafibrato di Aralez Pharmaceuticals, con l'intenzione di utilizzare il farmaco insieme all’acido obeticolico per il trattamento della colangite biliare primitiva e di altre malattie del fegato.

Anche i candidati meno avanzati attirano l'attenzione degli investitori come i successi di fase 2 per l'agonista dei recettori ormonali MGL-3196 di Madrigal Pharmaceuticals e per l'agonista beta della tiroide VK2809 di Viking Therapeutics.

Le trattative tra aziende impegnate in questo settore continuano e si stringono sempre più accordi, ne vedremo delle belle!

Fonte: pharmastar.it

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